De ancestros irlandeses y alemanes, sus padres se llaman Paul y Nancy. Se crió siendo la más pequeña de cuatro hermanos (Holt, Jason y Meg). En el año 1986 su hermano Jason falleció a causa de las lesiones que le causó un accidente en camioneta. Los padres de Katherine decidieron donar los órganos de su hermano, ya que tenía muerte cerebral, lo que creó una fuerte conciencia de la importancia de la donación en Katherine, que usa su fama para concienciar a la gente de que tome esta decisión.
Comenzó su carrera como modelo (agencia Wilhelmina) y con algunas apariciones en televisión a la edad de doce años. Su debut en la gran pantalla fue en la película Aquella noche, filmada en 1992. Tiempo después, en la pequeña pantalla, le llegaría otro éxito con la serie Roswell, en la que daba vida a Isabel. Otros créditos en distintas series para la televisión incluyen Romy and Michelle, Behind The Velvet Rope, Vegas Dick, Evil Never Dies para TBS, y volvió a un papel protagonista con Grey's Anatomy, como Izzie Stevens.
En septiembre de 2007 consigue un Emmy a la mejor actriz secundaria en serie dramática por su papel de Izzie Stevens en Grey's Anatomy. Y antes, en diciembre de 2006, consiguió una nominación a los Globos de Oro a mejor actriz secundaria en una serie por el mismo papel.
El 23 de diciembre de 2007 contrajo matrimonio con el cantante Josh Kelley, al que conoció hace unos años rodando un videoclip de la canción Only you. El matrimonio se celebró en Utah y entre los invitados estaban Kate Walsh, T.R. Knight y Sandra Oh.
Recientemente adoptó junto a su pareja, a una niña nacida en Korea llamada Nancy Leigh pero la llaman Naleigh.
Vanity Fair publico la lista de los Top 40 celebridades de Hollywood con más ingreso a lo largo de 2010. Heigl fue clasificado no. 33 en la lista, ganó un estimado $16 millones por sus películas.
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